郑裕国院士论生物精细化工发展与实践

【本站讯】7月21日，中国工程院院士，生物化工专家郑裕国教授做客第48期黄岛讲坛，为师生做题为“生物精细化工发展与实践”的学术报告。

郑裕国从国内外精细化工行业发展趋势、精细化工面临的挑战与生物制造的优势及产业化开发、生物精细化工技术展望等几个方面详细讲述我国精细化工发展状况，并结合具体的药物说明了腈化合物、环氧化合物以及双手性二醇的酶法合成方法，阐述了生物化工方法在精细化工领域的重要意义。

郑裕国表示：“精细化工是石油和化学工业的深加工产业，是当今化学工业中最具活力的新兴领域之一，与目前的化学工业、医药工业、健康产业密切相关，是国民经济的重要组成部分，精细化学品的制造水平是衡量一个国家化学工业集约化程度的重要标志。”他强调，精细化工率的提升是实现2030年进入精细化工强国的一个关键指标。21世纪初期，欧美发达国家的精细化工率已达到70%，瑞士更是高达95%，而我国精细化工率在48%左右，与发达国家相比存在较大差距。我国的精细化学品工业虽已具有相当规模，且部分产品的产量和技术水平已成为世界第一，但仍存在精细化程度不高、原料型产品多精加工产品少、中低档产品多高档高附加值产品少、在国际市场上缺乏核心竞争力等诸多问题。技术创新能力不足是导致上述问题的主要原因，这就需要加强技术创新，调整并优化产品结构。

郑裕国分析，精细化工生产具有特定应用性能的精细化学品，其合成工艺步骤多、反应复杂、品种多、产品附加值高，面临反应冗长、收率低、连续进行保护/去保护和拆分反应、多次富集、高光学纯度要求等难题。他提出，传统合成过程难以满足精细化学品分子结构日趋复杂的需求，亟需进行过程替代，并以普瑞巴林、卡托普利、立普妥、达菲等重要药物为例，提出利用生物组织或生物体作为催化剂的构思。他谈到，利用生物手段可制备出更多结构复杂、分子量大、手性中心多、活性官能团丰富的精细化学品，如生物法制备的稀有糖等，纯度可达国家标准食品级要求，而且在压强、温度等过程控制方面具有低能耗优势。

郑裕国指出，生物精细化工是化学化工与生命科学交叉的新兴科学，是当今化学化工的前沿学科。生物精细化工技术的发展重点在于生物催化工业化，通过生物与化学的优势互补，实现从传统精细化工到生物精细化工的跨越，实现绿色资源、绿色产品的精细化工产业，进而实现精细化工产业根本性变革。他总结到，“生物精细化工以生物技术为核心，融合化学工程、有机合成的原理和方法，实现医药、农药等精细化学品的高效绿色生产。”因此，通过生物催化等新一代加工手段对生产过程进行绿色改造,对产品结构进行精细调整,是精细化学品行业实现转型升级的重大机遇。

郑裕国指出，传统化学合成过程原料消耗量大、三废排放量大、环境污染严重。如何充分利用原材料，从而得到好的环境效益，是精细化工专家和工程技术专家必须面临的问题。生物制造通过微生物细胞和酶的生物催化技术，实现燃料、材料、医用化学品的生物转化。生物催化是精细化学品合成的重要方法，与传统化工合成技术相比，具有选择性强、催化效率高、反应条件温和、环境友好、催化剂制造成本低、反应范围广等优点，并可用于非天然、人工合成的化合物，已成为有机合成最重要和不可或缺的手段之一。同时，生物催化能更好地解决资源、能源与环境方面的压力，维持和谐的生态环境，促进工业可持续发展，并已广泛应用于传统化学方法不能或不易合成的手性化合物生产过程，已成为化学合成方法的重要补充。

郑裕国谈到，生物催化以酶为催化剂，其温和的反应条件使传统催化易发生的分解、异构、消旋和重排等副反应大为减少，满足低污染、低能耗、高经济性需求，且几乎能催化各种类型的化学反应，所以生物化工将会给化学工业带来一次技术革命。“生物催化技术在物质加工过程中的应用呈现3个层次：在高端领域，发挥立体、区域和化学等选择性优势，拓展在医药中间体等高附加值精细化学品制造中的应用；在中端领域，生产生物材料，实现CO₂减排，减缓温室效应；在低端领域，利用低劣生物质资源生产生物能源，减少污染、变废为宝，实现节能减排。生物催化是环境友好的绿色制造技术，是绿色化学。”郑裕国表示，精细化学品生物制造已成为世界各国优先发展的科技和产业重点，通过生物催化方法制造手性医药化学品受到普遍关注，并已成为发达国家重要的科技和产业发展战略。

郑裕国提出，生物催化反应具有的多样性、立体和区域选择性强的特点，可以开辟新工艺并利用廉价易得原材料和紧凑的反应步骤满足途径需求，可以对含2个及以上手性中心的手性化合物进行选择性催化满足质量需求。郑裕国以抗癫痫药物普瑞巴林为例，列举了生物制造的诸多优势，如反应条件温和可以满足药物过程中适应性强、环境友好的需求，可以重构、定向、改造过程实现药物制造的不定需求等。“因此，生物制造对药品的质量和成本，对环境的效益都起到非常重要的作用。”郑裕国说。

郑裕国指出，以生物催化为技术手段的手性医药化学品绿色制造已成为诸多跨国公司的发展战略制高点。生物催化与化学催化的整合，为精细（手性）化学品的合成提供了环境友好、成本低廉的强有力工具，代表绿色化学的发展趋势，被称为“第二代”加工手段。生物催化和化学催化的交叉需要生物学家和化学家紧密合作，着重解决生物催化和化学催化反应的相容性、生物催化反应类型的拓展及其分子催化机理、生物催化剂的快速商品化和工具化等问题。他指出，生物制造技术的关键在于将合成生物学与高效生物催化运用到产业化当中。

郑裕国列举了他汀药物的发现、发展过程，中国率先实现了阿托他汀的合成，掌握了他汀药物的话语权，更体现了生物制造的重要性。郑裕国强调，生物制造是生物医药发展的一个方向，怎样构建高效生物催化剂或构建高效细胞工厂从而满足生物制造需求，是工程技术专家非常重要的责任，怎样实现生物催化剂快速改造与规模化智造，是医药化学品、功能营养化学品、农药化学品未来的重点问题。他还就“生物催化剂与化学催化剂的反应体系、负载形式、反应条件差异大，如何使二者无缝对接，实现一锅法合成？”“如何通过蛋白质改造和挖掘，发现更多新生反应？”等相关问题，解答了生物精细化工的新发展思路。

此外，郑裕国还对腈化合物生物催化与转化，双手性醇化合物、环氧化合物生物制造，“手性源的合成”等精细化学品生物制造关键技术进行了介绍。

郑裕国，中国工程院院士，生物化工专家，现任浙江工业大学生物工程学院院长，长期从事医药和农药化学品生物制造工程技术创新，建立了以生物技术为核心，融合有机合成、化学工程原理和方法的生物有机合成技术新体系。发明了最大假糖类农药井冈霉素高端品种及其衍生物生物合成新技术，实现了井冈霉素的绿色化和高值化；开发成功最大糖苷酶抑制剂类降糖药阿卡波糖生物合成新菌种和新技术，通过工程技术全程创新，打破了其长期依赖进口的局面；发明系列生物催化剂筛选、改造和工业应用新技术，实现医药、农药化学品生产过程重构、强化和替代。授权发明专利90多件，发表SCI收录论文200余篇，主编出版教材、专著3部。以第一完成人获国家技术发明二等奖2项、国家科技进步二等奖1项、省部级科学技术一等奖6项和二等奖1项。2017年当选中国工程院院士。